Munasarjavähi ravi (keemiaravi)

Munasarjavähk on üks levinumaid pahaloomulisi günekoloogilisi kasvajaid ja on naiste vähisurma 4. peamine põhjus. Pooled haigusjuhtudest esinevad üle 65-aastaselt. Ligikaudu 5-10% munasarjavähist on perekondlikud 3 kõige levinuma tüübiga: ainult munasarjavähk, munasarja- ja rinnavähk, munasarja- ja käärsoolevähk. Kõigepealt jälgitakse pärilikkust I astme sugulastel (ema, tütar, õde). Risk on väiksem II astme naistel (vanaema, tädi). Geneetilised uuringud näitavad seose mutatsioone kromosoomi 17g21 BRCA-1 lookuses.

BRCA -2, mis vastutab ka perekondlike munasarja- ja rinnavähkide esinemise eest, asub kromosoomis 13g12.

Suurenenud haigusriskiga, üle 35-aastaste laste ja laste puhul võib profülaktilise oophorektoomia küsimust kaaluda, kuid selle olulisust pole veel lõplikult kindlaks tehtud. Kirjeldatud on profülaktilise operatsiooni järgseid haigusjuhtumeid, alustades algul munasarjavähiga sarnastest kõhukelme kasvajate kasvudest.

Munasarjavähi eripära levib kõhuõõnde rakkude implanteerimise ja lokaalse invasiooni teel põide ja sooltesse. Lümfisõlmede esinemissagedus on I etapis 24%, II etapis 50%, III etapis 74% ja IV etapis 73%. Vaagna lümfisõlmed on kaasatud sama sageli kui para-aordid. Transfreenilise leviku kaudu võib kasvaja blokeerida diafragma lümfidrenaaži, mis on astsiidi ja pleuriidi põhjus.

I staadiumiga patsientide jaoks on kõige olulisem kasvaja morfoloogilise diferentseerumise aste. DNA voo tsütomeetriline analüüs I ja IIA etapis võib tuvastada kõrge riskiga rühma.

Kuna munasarjavähk on varajases staadiumis asümptomaatiline, diagnoositakse seda peamiselt hilisemates staadiumides, mis põhjustab varajast suremust umbes 65% juhtudest. Suboptimaalselt resekteeruvate III ja IV staadiumi korral on 5-aastane elulemus alla 10% isegi tsisplatiini sisaldavate kemoteraapia režiimide korral.

Pärast optimaalset operatsiooni III staadiumis on keskmine elulemus 52–63 kuud.

Munasarjavähi klassifikatsioon (FIGO)

I Kasvaja piirdub munasarjadega
IA Kasvaja on piiratud ühe munasarjaga, astsiit puudub. Munasarja välispinnal kasvaja ilminguid pole, kapsel on terve.
IB kasvaja piirdub kahe munasarjaga, astsiit puudub. Välispinnal kasvajat pole, kapslid on terved.
IC kasvaja on sama mis IA ja IB staadiumis, kuid kasvaja esinemisel ühe või mõlema munasarja pinnal või kapsli rikkumisel või astsiidil ja / või kasvajarakkudel leitakse kõhukelme pesus.

II Kasvaja hõlmab ühte või mõlemat munasarja ja levib vaagnaõõnde.
IIA Kasvajat iseloomustab levik emakasse ja / või munajuhadesse.
IIB Levinud teistesse vaagnakudedesse.
IIC kasvaja on sama mis IIA ja IIB staadiumis, kuid ühe või mõlema munasarja pinnal on kasvaja või on kapsli rebend või astsiit ja / või kasvajarakke leidub kõhukelme pesus.

IV Kaugete metastaasidega ühe või mõlema munasarja kasvaja. Pleuriit koos tsütoloogiliselt tuvastatavate kasvajarakkudega, parenhümaalsed metastaasid maksas.

Kasvajamarkereid, nagu vähi embrüonaalne antigeen ja kasvajaspetsiifiline antigeen CA-125, kasutatakse epiteelikasvajate ravi diagnoosimiseks ja efektiivsuse jälgimiseks. CA-125 taseme korrelatsioon on kõrge üks kuu pärast kolme keemiaravi kuuri III ja IV staadiumis ning ellujäämist. Juhul, kui see marker ravi ajal normaliseerub, määrab markeri korduv suurenemine protsessi aktiveerimise, ehkki see ei tähenda vajadust viivitamatu ravi järele.

Suurenenud CA-125 tase näitab munasarjavähi suurt tõenäosust, samas kui negatiivne vastus ei välista jääkkasvaja olemasolu. CA-125 taset võib tõsta nii teiste pahaloomuliste kasvajate kui ka suguelundite erinevate haiguste korral, näiteks endometrioosi korral..

Ravimeetodid sõltuvad protsessi staadiumist. Ravi põhipunkt on kirurgia. Erinevalt teistest naiste suguelundite kasvajatest tuvastatakse munasarjavähi protsessi staadium pärast operatsiooni. Hoolimata asjaolust, et ühe operatsiooniga saab ravida ainult väikest arvu patsiente, määrab ravi edukuse esmase sekkumise maht. Morfoloogiliselt kinnitatud hilisema täieliku remissiooni saavutamise võimalus sõltub järelejäänud kasvajate suurusest. Munasarjavähi radikaalset operatsiooni peetakse kahepoolseks ovariosalpingektoomiaks koos emaka ekstirpatsiooni ja suurema omentumi eemaldamisega. Noortel naistel, kes nõuavad reproduktiivse funktsiooni säilitamist, on I astmes ja 1. astmes (G1) võimalik ühepoolne oophorektoomia. Operatsiooni käigus võetakse staadiumi ja morfoloogilise variandi selgitamiseks külgmistest kanalitest, vaagna kõhukelmest ja diafragmast - sidemest, mis peatab munasarja, para-aordi, tavalise niude-, välise ja sisemise niudeluumi lümfisõlmed, pärasoole ja põie seerumid - biopsia..

Ravitaktika

Kõrge või mõõduka diferentseerumisastmega (st I-II astmed G1 ja G2) IA-IB staadiumi kasvajatega patsiendid ei vaja pärast operatsiooni täiendavat ravi.

3. astme (G3) IC staadiumis on suur kordumise tõenäosus (kuni 20%), mis nõuab täiendavat ravi.

Süsteemne keemiaravi on võimalik; radioaktiivse fosfori 32P intraperitoneaalne süstimine või väikese vaagna kõhuõõne kiiritamine. Siiski osutus 32P manustamine sama efektiivsusega toksilisemaks kui 6 tsisplatiinikuuri.

Emaka ekstirpatsioon või supravaginaalne amputeerimine koos lisanditega suurema omentumi resektsiooniga ja kõigi või enamuse kasvajate eemaldamisega. Nähtavate kasvajate puudumisel tehakse mitu biopsiat ja kõhupesu. Edasine ravi hõlmab:

Minimaalsete jääkkasvajatega (

Kongresside ja konverentside materjalid

ECCO 10: Euroopa vähikonverents

Viin, 12.-16. September 1999

AGO uuring kinnitab kõrget efektiivsust
karboplatiini ja paklitakseeli kombinatsioonid.

Umbes. Karmanovskaja

Sel aastal teatas ASCO kolmest munasarjavähi kemoteraapia esimese rea randomiseeritud uuringust, milles võrreldi karboplatiini ja paklitakseeli kombinatsiooni tavapärase raviga * 2-4 *. Viinis tutvustas dr Schroder OVAR 3 uuringu tulemusi, milles võrreldi karboplatiini tsisplatiiniga kombinatsioonis paklitakseeliga munasarjavähi 3-4 astme patsientide ravis, hoolimata tsütoreduktiivse operatsiooni järele jäänud kasvaja suurusest * 5 *. Uuringus osales 798 patsienti.

Mõlema rühma patsiendid said 6 keemiaravi kuuri. Karboplatiini ja paklitakseeli kombinatsioon oli seotud raskema müelosupressiooniga, tsisplatiini ja paklitakseeli kombinatsioon aga rohkem neurotoksiliste sümptomitega..

Karboplatiin-paklitakseeli talusid patsiendid kergemini, mida kinnitasid patsientide elukvaliteedi analüüsid ravi ajal (kasutati EORTC QLQ-30 küsimustikke). Efektiivsuse osas ei näidanud need kaks režiimi olulist erinevust. Karboplatiin-paklitakseeli raviskeemi efektiivsus oli 70,5% ja tsisplatiin-paklitakseeli raviskeem 80%. Keskmine haigusvaba elulemus oli vastavalt 69 ja 73 nädalat. See uuring kinnitas lisaks, et karboplatiin tõrjub tsisplatiini kui munasarjavähi esmavaliku ravimit..

Kombineeritud kemoteraapia korduva munasarjavähi korral.

Milano ülikooli dr Scarfone esitas randomiseeritud uuringu tulemused, milles võrreldi ainult karboplatiini ja karboplatiini efektiivsust kombinatsioonis epirubitsiiniga * 6 *. Sada kaheksakümmend seitse korduva haigusega patsienti vähemalt 6 kuud pärast edukat ravi plaatinaravimitega randomiseeriti kahte rühma

• said monoteraapiana karboplatiini 300 mg / m2
• kes said karboplatiini samas annuses koos epirubitsiiniga annuses 120 mg / m2 pluss G-CSF

Plaanis oli läbi viia 5 kursust 4-nädalase intervalliga. Saavutatud 60% remissioonidest sama sagedusega mõlemas rühmas. Remissiooni kestus ja elu olid mõlemas rühmas ühesugused. Ootuspäraselt oli karboplatiin pluss epirubitsiin mürgisem vaatamata G-CSF kasutamisele. Seega pole korduva munasarjavähi korral kombineeritud kemoteraapia kasutamisest selget kasu..

Kas on mõtet korduva munasarjavähi kemoteraapia kestust pikendada? ?

Kemoteraapia optimaalne kestus esimese rida (kuigi enamik andmeid kinnitab vajadust vähemalt 6 tsükli järele) ja haiguse kordumise korral teise rida jaoks pole täpselt määratletud. Kumulatiivne neurotoksilisus ja nefrotoksilisus piiravad keemiaravi kestust plaatina derivaatidega. Topotekaan on ideaalne pikaajaliseks keemiaraviks, kuna sellel puudub kumulatiivne toksilisus.

Dr Mobus Ulmi ülikoolist (Saksamaa) esitas 523 patsiendi ravi tulemused, kes said topotekaani 1,5 mg / m2 1.-5. Päeval teise rea kemoteraapiana * 7 *. Enamik patsiente sai vähem kui 10 tsüklit, kuid mõned said rohkem kui 30. Toksilisust ja efektiivsust hinnati kahes patsientide rühmas: 1) said * 6 tsüklit ja 2) said * 7 ravitsüklit.

Tegelikult ei olnud hematoloogilises ja mittehematoloogilises toksilisuses erinevust nende kahe rühma patsientidel. Topotekaani annuste vähendamine hematoloogilise toksilisuse tõttu viidi läbi 17% patsientidest esimeses rühmas ja 28% teises rühmas. Aneemia vastu võitlemiseks määrati rekombinantne erütropoetiin teise rühma patsientidele sagedamini. Üldise elulemuse analüüsimisel selgus, et pikaajalist kemoteraapiat saanud patsiendid elasid keskmiselt 99,7 nädalat, samas kui 1. rühma patsientide elulemus oli 46 nädalat..

Esmapilgul kinnitas see uuring, et pikaajalisel kemoteraapial on potentsiaalne kasu patsientidel, kellel pärast 6 ravikuuri ei ilmnenud haiguse progresseerumise märke. Ravi tulemusi analüüsides selgus aga, et enamus patsiente, kes said ravi alustamise ajal pikaajalist kemoteraapiat, olid üldiselt rahuldavas seisundis (ECOG staatus 0–1). Enamikul patsientidest, kes said kuni 6 keemiaravi kuuri, oli haiguse suur levik halva üldise seisundiga. Selliste patsientide halvim prognoos võib määrata üldise elulemuse erinevuse..

Hemoglobiin enne ravi: prognostiline tegur haiguse varases staadiumis?

Kasvaja aneemia kaasneb sageli kasvaja progresseerumisega ja on paljude tegurite tagajärg, näiteks raua metabolismi muutused, erütrotsüütide prekursorite tootmise vähenemine ja rakkude muudetud reaktsioon erütropoetiinidele * 8 *. Hemoglobiinisisalduse prognoosiväärtust 1-2 päeva enne tsütoreduktiivse operatsiooni tegemist uuriti 553 munasarjavähiga patsiendil, kes polnud varem mingit ravi saanud [9]. Aneemiat (hemoglobiin alla 12 g / l) täheldati 26% -l patsientidest ja üldine 5-aastane elulemus oli 33,6%. Patsientidel, kelle hemoglobiinisisaldus oli üle 12 g / l, oli üldine elulemus 47% (P = 0,0014). I / II staadiumi munasarjavähiga patsientidel oli aneemia tunnustega patsientide 5-aastane elulemus (23% patsientidest) ja normaalne hemoglobiinisisaldus vastavalt 61% ja 74%. Munasarjavähi III / IV staadiumiga patsientidel ei olnud hemoglobiinitasemel prognostilist väärtust.

Need uuringud tõstatavad kliiniliselt olulisi küsimusi:

• kas enne operatsiooni on vajalik vereülekanne??
• kas aneemia näitab agressiivsete kasvajakloonide olemasolu kasvajas?
• kas aneemia mõjutab kasvajarakkude tundlikkust järgneva kemoteraapia suhtes?
• kas madal hemoglobiin näitab ainult üldise halva seisundiga patsiente, mis iseenesest on ebasoodne prognostiline tegur?

Munasarjavähi esmane tsütoreduktiivne operatsioon: paremad ravivõimalused operatsiooni või kasvajabioloogia tõttu?

15. septembril 1999 toimunud sümpoosionil arutas dr Magginio (Itaalia) mõningaid vastuolulisi küsimusi operatsiooni rolli kohta munasarjavähi ravis * 10 *. Pole kahtlust, et kirurgiline sekkumine on epiteeli munasarjavähiga patsientide ravis oluline etapp. Kasvaja ja selle leviku maksimaalne eemaldamine suurendab patsientide eluiga * 11,12 *.

EORTC uuringu kohaselt näidati, et korduva operatsiooni läbiviimine (pärast 3 tsüklit keemiaravi tsisplatiini ja tsüklofosfamiidiga) patsientidel, kellel ei olnud algstaadiumis optimaalset tsütoruktiivset operatsiooni tehtud * 13 *. Naistel, kellele tehti edukas vahepealne tsütoreduktiivne operatsioon, oli keskmine elulemus 37,5 kuud, võrreldes tsütoreduktiivse operatsioonita rühmas olnud 19 kuuga. Neid tulemusi kinnitas ka sarnane ulatuslik Euroopa uuring paklitakseeli-tsisplatiini OV06 kombinatsiooni kohta.

Kuid pole veel päris selge, mis tegelikult parandab ravi tulemust - operatsioon või võime seda läbi viia kasvaja omaduste tõttu. On ebaloogiline oodata kasvajalt paremat prognoosi, mis on omane kemoteraapia vastupanuvõimele, ainult sellepärast, et suurem osa nähtavatest kasvaja massidest on eemaldatud. On ainult ilmne, et patsientide elukvaliteet pärast olulise osa kasvajamassi eemaldamist paraneb märkimisväärselt. Lisaks sellele võib olla keeruline hinnata kordusoperatsioonide rolli erinevates kliinilistes olukordades, kuna püsiva või korduva munasarjavähiga patsientide ravimiseks on erinevad režiimid. Teise pilguga laparotoomia jääb uurimismeetodiks, sest see pole veel näidanud olulist kasu ellujäämisele. Täieliku remissiooni äratundmine on kindlasti oluline, kuid mis veelgi olulisem, tsütoruktsioon teise pilgu operatsioonide ajal ei ole näidanud elulemuse paranemist ega sellele järgnenud keemiaravi tulemusi.

Olenemata sellesuunaliste uuringute tulemustest, parandab multidistsiplinaarne lähenemisviis selle naistel kõige surmava pahaloomulise günekoloogilise haigusega patsientide ravimisel otsustavalt ravi tulemusi..

1. Wingo PA, Tong T, Bolden S. Vähistatistika, 1995. CA Cancer J Clin 1995; 45; 8.

2. Ozols RF, Bundy BN, Fowler J jt. Tsisplatiini (CIS) / paklitakseeli (PAC) randomiseeritud III faasi uuring karboplatiini (CARBO) / PAC suhtes optimaalse III astme epiteeli munasarjavähi (OC) korral: günekoloogilise onkoloogia uuringurühma uuring (GOG 158) [Abstract 1373]. Proc Am Soc Clin Oncol 1999; 18: 356.

3. du Bois, A, Lueck, HJ, Meier W jt. Tsisplatiin / paklitakseel vs karboplatiin / paklitakseel munasarjavähi korral: Arbeitsgemeinschaft Gynaekologishe Onkologie (AGO) uurimisrühma uuringu värskendus. [Abstrakt 1374]. Proc Am Soc Clin Oncol 1999; 18: 356.

4. Harper P, ICONi kaastöötajate nimel. Paklitakseeli (T) ja karboplatiini (J) randomiseeritud võrdlus ühe toimeainega karboplatiini või CAP-i (tsüklofosfamiid, doksorubitsiin ja tsisplatiin) kontrollrühmaga: 2075 patsienti, kes olid randomiseeritud 3td rahvusvahelises munasarjade neoplasmi uuringus (ICON3).

5. Schroder W, du Bois A, Kuhn W jt. Kaugelearenenud munasarjavähiga (FIGO IIb-IV) patsientide ravi tsisplatiini / paklitakseeli või karboplatiini / paklitakseeliga - AGO uuringuprotokolli OVAR-3-Abstracts and Proceedings from ECCO vaheanalüüs 10. september 12-16, 1999; Viin, Austria. Kokkuvõte 908.

6. Scarfone G, Villa A, Mangili jt. Ainult karboplatiin (C) vs karboplatiin + suure annusega epinibitsiin (HDCE) hilinenud korduvate munasarjavähiga patsientidel. Abstraktid ja menetlused ECCO-st 10. 12.-16. September 1999; Viin, Austria. Kokkuvõte 907..

7. Mobus V, Lane S, Fields S jt. Topotekaan: pikenenud munasarjavähi pikendatud raviga seotud taluvus, ravivastus ja elulemus - 523 patsiendi ühendatud analüüsi tulemused. Abstraktid ja menetlused ECCO-st 10. 12. – 16. September 1999; Viin, Austria. Kokkuvõte 909.

8. Spivak JL. Vähiga seotud aneemia; selle põhjused ja omadused. Sem Oncol 1994; 21: 3-8.

9. Obermair A, Petru E, Windbichler G jt. Kasvaja aneemia prognoosiv mõju varases staadiumis munasarjavähi korral. Abstraktid ja menetlused ECCO-st 10. 12. – 16. September 1999; Viin, Austria. Kokkuvõte 913.

10. Maggino T, Sartori E, Solda M. Kirurgiline dilemma epiteeli munasarjavähi ravis. Abstraktid ja menetlused ECCO-st 10. 12.-16. September 1999; Viin, Austria. Kokkuvõte 1229.

11. Hoskins WJ, McGuire WP, Brady MF jt. Suurima jääkhaiguse läbimõõdu mõju ellujäämisele pärast esmast tsütoreduktiivset operatsiooni suboptimaalse epiteeli munasarjavähi optimaalse jäägi korral. Am J Obstet Oynaecol 1994; 170: 974.

12. Venesmaa P, Ylikorkala O. Munasarjavähi esmaste ja korduvate operatsioonidega seotud haigestumus ja suremus. Obstet Gynaecol 199; 79: 168.

13. Van der Berg ME, van Lent M, Buyse M jt. Induktsioonkeemoteraapia järgse kirurgilise operatsiooni mõju arenenud epiteeli munasarjavähi prognoosile. EORTC günekoloogilise vähi ühistu rühm. N Engi J Med 1995; 332: 629-634

Autoriõigus © Vene Kliinilise Onkoloogia Selts (RUSSCO)
Materjalide täielik või osaline kasutamine on võimalik ainult portaali administratsiooni loal.

Paklitakseel munasarjavähi kemoteraapias

* Mõjutegur 2018. aastaks vastavalt RSCI-le

Ajakiri on kantud kõrgema atesteerimiskomisjoni eelretsenseeritud teaduspublikatsioonide nimekirja.

Loe uuest numbrist

Venemaa vähiuuringute keskus. N.N. Blohhin RAMS

Vaatamata munasarjavähi kemoteraapia märkimisväärsele edusammule, mis on saavutatud eelmise sajandi viimasel kümnendil ja mis on suures osas seotud uute vähivastaste ravimite tekkimise ja laialdase kasutuselevõtuga kliinilises praktikas, jäävad selle haiguse ravi tulemused tänapäeval ebarahuldavaks. Munasarjavähi esinemissagedus on pidevalt tõusutrendis ja juba esimesel aastal alates diagnoosimise hetkest sureb iga kolmas patsient.

Madala kordumise riskiga patsientidel on IAB staadiumis võimalik kasutada ainult kirurgilist ravimeetodit (vastavalt piisavale etapile). Kõigil muudel juhtudel kuulub keemiaravi (neoadjuvant ja / või adjuvant) tingimata terapeutiliste meetmete kompleksi ning haiguse IV etapis või protsessi progresseerumisel saab sellest peamine ravimeetod.

Täna diagnoositakse haigus 80% -l patsientidest hilises staadiumis ja isegi kliiniliselt väljakujunenud I staadiumi korral ilmnevad hiljem vähemalt 25% juhtudest ägenemised ja metastaasid. Seega on tänapäevast ja piisavat kemoteraapiat vajavate munasarjavähiga patsientide arv äärmiselt lai..

Pikka aega peeti kõige aktiivsemaks režiimiks CP (tsisplatiin + tsüklofosfamiid) kombinatsiooni. Taksaanide ja peamiselt paklitakseeli ilmumine, mida iseloomustab ainulaadne toimemehhanism, on võimaldanud saavutada märkimisväärseid tulemusi..

Esimesed II faasi paklitakseeli kliinilised uuringud näitasid selle suurt kasvajavastast toimet munasarjavähi korral [2] (tabel 1).

Kõige muljetavaldavamad olid Jon Hopkinsi grupi tulemused. Mõju registreeriti 12 patsiendil 41-st. Toksilisuse peamiseks ilminguks oli leukopeenia, mis nõudis annuse vähendamist 250 mg / m2-lt 110 mg / m2-le ja muutus annuse järgi järjest erinevamaks. GOG ja Alb said sarnaseid tulemusi. Einsteini grupp.

In vitro läbi viidud prekliinilised testid inimese erinevatel kasvajarakuliinidel on näidanud, et pahaloomuliste rakkude kasvu pärssimine paklitakseeli toimel sõltub annusest ja raviskeemist [4,21]. Sellegipoolest saavutati in vivo katsetes maksimaalne kasvajavastane toime maksimaalsest talutavast madalamate annustega [42]. Võttes arvesse neid andmeid ja II faasi tulemusi, mis tõestasid paklitakseeli kõrge hematoloogilise toksilisuse annustes> 200 mg / m 2, alustati väiksemate annuste 110-200 mg / m 2 uuringut. Samal ajal peeti paklitakseeli esialgu teise rea ravimiks, mis andis monokemoteraapia raviskeemis objektiivse toime piisavalt kõrge sageduse plaatina suhtes resistentsetel patsientidel (kuni 20–30% kestis 3–6 kuud)..

Tabelis 2 on näidatud randomiseeritud Euro-Kanada III faasi uuring levitatud munasarjavähiga, mis hõlmas 382 patsienti, keda oli varem ravitud tsisplatiiniga [11]. Selles protokollis võrreldi paklitakseeli kahte annust - 135 mg / m 2 ja 175 mg / m 2 ning kahte manustamisviisi - 3-tunnine ja 24-tunnine infusioon.

Üldine efektiivsus ei sõltunud infusiooni kestusest ja oli 175 mg / m2 annuse kasutamisel veidi suurem kui 135 mg / m2 (vastavalt 20% ja 17%, erinevused pole statistiliselt olulised). Aeg haiguse progresseerumiseni annuses 175 mg / m 2 oli 3-tunnise infusioonirežiimi korral (rühm B) oluliselt pikem (19 nädalat) kui A-, C- ja D-rühmas (kumbki 14 nädalat). Lisaks seostati pikemaid 24-tunniseid infusioone rohkem väljendunud granulotsütopeeniaga kui 3-tunniste infusioonidega (vastavalt 74% ja 17%, p 2 3-tunnise infusioonina iga 3 nädala tagant. Seda režiimi peetakse nüüd standardseks ja Seda kasutatakse praktikas laialdaselt. Arvestades asjaolu, et ravim inaktiveeritakse peamiselt maksas ja eritub sapiga, tuleks maksafunktsiooni kahjustuse korral vähendada selle annust 135 mg / m2 ja alla selle (75-50 mg / m2) [42 Alla 10% paklitakseelist eritub neerude kaudu, seega pole viiteid annuse vähendamise vajadusele neerupuudulikkuse korral [35]..

Kliiniliste uuringute järgmine etapp oli paklitakseeli uuring kombineeritud esimese rea kemoteraapiana levinud munasarjavähiga patsientidel. Katse käigus leiti, et tsütostaatikumide manustamise järjestus on väga oluline: paklitakseeli infusioon tuleb läbi viia enne tsisplatiini [20]. See on tingitud asjaolust, et plaatina derivaadid suurendavad rakkude arvu S-faasis ja sellele järgneva G-ga toimiva paklitakseeli kasutuselevõttu₂| M-faas osutub ebaefektiivseks. Lisaks suurendab tsisplatiini manustamine enne paklitakseeli viimase toksilisust, vähendades selle plasmakliirensit. Selle põhjuseks võib olla tsisplatiini moduleeriv toime tsütokroom P ensüümidele.₄₅₀ [18.28].

Nelja randomiseeritud rahvusvahelise uuringu tulemused, milles võrreldi paklitakseeli + tsisplatiini (TP) ja tolleaegset tsüklofosfamiidi + tsisplatiini (CP) režiimi, on toodud tabelis 4..

GOG-111 uuringus said 386 III-IV staadiumi munasarjavähiga patsienti pärast suboptimaalseid tsütoreduktiivseid operatsioone 6 polükemoteraapia tsüklit TP (paklitakseel - 135 mg / m2 24 h + tsisplatiin 75 mg / m2) või CP (tsüklofosfamiid 750 mg / m2) režiimides. m 2 + tsisplatiin 75 mg / m 2). Näidati TP režiimi olulist eelist CP režiimi ees nii otseste kui ka pikaajaliste tulemuste korral: üldine efektiivsus oli 73% ja 60%, keskmine aeg progresseerumiseni oli 18 kuud. ja 13 kuud, keskmine elulemus - 38 kuud. ja 24 kuud. vastavalt.

OV-10 uuringus saadi sarnased tulemused, mis kinnitas paklitakseeli + tsisplatiini kombinatsiooni eelist kemoteraapia esimese reana, pärast seda viidi see režiim kliinilises praktikas laialdaselt kasutusele..

Järgmise uuringu (GOG-132) eesmärk oli hinnata iga tsütostaatikumi rolli ja võrrelda TR-režiimi monokemoteraapiaga paklitakseeli ja tsisplatiiniga (“3 kätt”). Saadud andmed ei näidanud olulisi erinevusi võrreldud rühmade vahel. Täiendav analüüs näitas, et progresseerumisel järgnevatel raviliinidel said patsiendid ristuvaid ravimeid. See viis ilmselt samade pikaajaliste tulemusteni..

Rahvusvahelises ICON 3 uuringus, milles osales 2000 patsienti, võrreldi kolme kemoteraapia režiimi: paklitakseel 175 mg / m 2 + karboplatiini AUC 6; üks karboplatiini AUC 6 ja CAP kombinatsioon (tsisplatiin 50 mg / m 2 + doksorubitsiin 50 mg / m + tsüklofosfamiid 500 mg / m 2). Keskmine aeg progresseerumiseni ja üldine elulemus olid ligikaudu samad (vastavalt 16,2–17,7 ja 36–38 kuud, tabel 4). Kuid nagu eelmises uuringus, sai enam kui 30% patsientidest, kellel oli progresseerumine karboplatiini või SAR kemoteraapia taustal, paklitakseeli, mis võib mõjutada näitajate tasandamist võrreldavates rühmades. Üldiselt kinnitasid need aruanded hüpoteesi plaatina- ja paklitakseeli preparaatide järjestikuse kasutamise samaväärsuse kohta nende samaaegse kasutamisega..

Katsed ravitulemusi parandada, suurendades kuuride koguarvu, ei andnud oodatud tulemusi. Uuringus GOG-114 [24] võrreldi TR tavapärast režiimi intensiivsema režiimiga: 2 kuuri karboplatiini AUC 9, seejärel 6 kuuri paklitakseeli 135 mg / m 2 infusiooni 24 h + tsisplatiin intraperitoneaalselt 100 mg / m 2. Standardrežiim oli progresseerumise mediaaniga võrreldes veidi madalam, kuid üldine elulemus oli sarnane.

Arvestades tsisplatiini nefro-, oto- ja neurotoksilisust, oli töö järguks tsisplatiini asendamise võimaluste hindamine karboplatiiniga kombinatsioonis paklitakseeliga. Kolmes rahvusvahelises randomiseeritud uuringus (GOG 158, Saksamaa-Austria rühm AGO ja Taani-Hollandi rühm) võrreldi paklitakseeli + tsisplatiini ja paklitakseeli + karboplatiini raviskeeme munasarjavähiga patsientide esmatasandi kemoteraapias (tabel 5).

Kõigis kolmes uuringus näitasid mõlemad raviskeemid võrdset efektiivsust nii vahetute kui ka pikaajaliste tulemuste korral, kusjuures tsisplatiiniga kombinatsiooni toksilisus oli oluliselt kõrgem..

Nii on USA-s ja Euroopa riikides paklitakseeli 175 mg / m2 + karboplatiini AUC 5–7 (üks kord iga 3 nädala järel kokku 6 tsüklit) kombinatsioon praegu munasarjavähi kemoteraapia esimese liini "kuldstandardiks"..

Randomiseeritud uuringud korduva munasarjavähi raviks plaatina suhtes vastuvõtlikel patsientidel on üheselt näidanud ka paklitakseeliga kombinatsioonide eeliseid ainult plaatina derivaatide suhtes nii vahetute kui ka pikaajaliste tulemuste korral (tabel 6)..

ICON4 / OVAR2.2 protokoll hõlmas 802 munasarjavähi hilise ägenemisega patsienti (6 kuud pärast plaatina sisaldava kemoteraapia lõppu). Ravi viidi läbi paklitakseeli kombinatsiooniga ainult plaatina derivaatide või plaatina derivaatidega. 1-aastane progressioonivaba elulemus ja üldine 2-aastane elulemus olid paklitakseeli rühmas oluliselt paremad (49% ja 59%) võrreldes tsisplatiini / karboplatiini monoteraapiaga (40% ja 50%), p = 0,006 [19].

Sarnased andmed paklitakseeli + karboplatiini kombinatsiooni eelise kohta ainult karboplatiiniga plaatina suhtes vastuvõtlikel patsientidel korduva munasarjavähi ravis on esitatud Hispaania rühmas [13]. Ravi üldine efektiivsus oli kombinatsiooni kasutamisel oluliselt kõrgem (74,4%; CR - 23,1%), võrreldes ainult karboplatiiniga (52,6%; CR - 21%).

Arvestades metaanalüüsi andmeid, mis näitavad, et antratsükliinide lisamine 1. rea kemoteraapiasse ilma taksaanideta parandab oluliselt ravi pikaajalisi tulemusi [43], paljud randomiseeritud uuringud (EORTC-NSGO-NCIC ja Saksa-Prantsuse-Austria), milles võrreldi TCb kombinatsiooni (karboplatiini AUC-5 + paklitakseel 175 mg / m 2 3 h) kolmekordse TECb kombinatsiooniga (karboplatiini AUC-5 + paklitakseel 175 mg / m 2 3 h + epirubitsiin 60 mg / m 2 enne paklitakseeli). Ravi efektiivsuse hindamisel märgiti kolmekomponendilise raviskeemi teatud eelist (PR - 48% ja 42%, PR - 38% ja 32%, erinevused on tähtsusetud), kuid seda eristas suurem müelotoksilisus, mis nõudis tsütostaatikumide annuste vähendamist ja kursuste vaheliste intervallide pikendamist [9].

Tähelepanuväärsed teated uute kahe- ja kolmesuunaliste paklitakseeli põhinevate raviskeemide kohta kaugelearenenud munasarjavähi korral.

Paklitakseeli + plaatinapreparaatide + topotekaani kombinatsioon on väga paljutõotav. Kasutades raviskeemi topotekaan 1 mg / m 2 1, 2, 3 päeva + paklitakseel 175 mg / m 2 3 tundi 3. päeval + karboplatiini AUC-5 3. päeval (6 kuuri iga 3 nädala järel), oli üldine efektiivsus 88,2%, millest patomorfoloogiliselt kinnitas täielik remissioon - 23,5% patsientidest [6]. Peamine toksilisus oli hematoloogiline (3-4. Astme neutropeenia - 40%, 3-4. Astme aneemia - 45%).

Engelholn S. et al., 2000 uuringus (raviskeemi eristas topotekaani 6-päevane suukaudne manustamine), saavutas selle kombinatsiooni efektiivsus esimese reana 100%.

Sama sajaprotsendiline efektiivsus, mille teatasid Herben et. al. (1999), mis saavutati paklitakseeli kombinatsiooniga 110 mg / m2 24 tundi 1. päeval + tsisplatiin 75 mg / m2 2. päeval + topotekaan 0,3 mg / m2 120 tundi (1... 6 päeva). III-IV staadiumi munasarjavähiga patsientidel olen rida, kuid režiim eeldas hematogormoonide määramist.

Praegu on käimas III faasi mitmekeskuseline randomiseeritud uuring, milles võrreldakse paklitakseeli / karboplatiini ja topotekaani / paklitakseeli / karboplatiini III astme (mitteoptimaalne) ja IV munasarjavähiga patsientidel [37]. Rühm A saab paklitakseeli 175 mg / m 2 + karboplatiini AUC-5 iga 3 nädala järel; rühm B - topotekaan 1 mg / m 2 1, 2, 3 päeva + paklitakseel 175 mg / m 2 3. päev + karboplatiini AUC-5 3. päev 1 kord 3 nädala jooksul.

Venemaa vähiuuringute keskuse keemiaravi osakonnas välja töötatud paklitakseeli + karboplatiin + altretamiini kombinatsiooni tulemused N.N. Blokhin, kui 2. – 3. Raviliin: 70,4% kogu efektiivsusest ja 29,6% täielikust taandarengust [1].

Oluline suund on erinevate kombinatsioonide järjestikuse kasutamise režiimide väljatöötamine. Selliste uuringute tulemused on esitatud tabelis 7..

Lisaks tavapärasele raviskeemile on alates 1990. aastate keskpaigast märkimisväärselt suurenenud teadlaste huvi paklitakseeli lühikeste infusioonide vastu, mida manustatakse üks kord nädalas. Fakt on see, et paklitakseel on faasispetsiifiline tsütostaatikum, mis mõjutab kasvajarakke G-faasis₂| M-rakutsükkel. Ravimi korduv manustamine üks kord nädalas toob kaasa asjaolu, et paklitakseeliga kokku puutunud jagunevate rakkude arv G₂| M-faas, suureneb ja vastavalt suureneb ning nende surm [23].

Lisaks võib tsütostaatilise aine pikem ekspositsioon, mis tuleneb selle iganädalasest manustamisest, suurendada efekti, suurendades antiangiogeenset toimet ja suurendades kasvajarakkude apoptoosi [27].

Euroopa teadlaste uuringud on näidanud, et munasarjavähi korral on väikeste annuste (60–90 mg / m 2) lühikesed iganädalased infusioonid sama tõhusad kui tavalised raviskeemid. Randomiseeritud Rootsi-Soome uuring hõlmas 208 munasarjavähiga patsienti, kes olid varem saanud ravi plaatinapreparaatidega [3,36]. I rühm sai paklitakseeli 3-tunnise infusioonina iga 3 nädala tagant. 200 mg / m 2. II rühm sai paklitakseeli ka 3 tundi, kuid kord nädalas, keskmise annusega 67 mg / m 2, samas kui 3 nädala pikkune kursuse doos oli peaaegu 210 mg / m 2. Ravi efektiivsus oli ligikaudu sama (vastavalt 37% ja 35%), keskmine üldine elulemus oli 14,7 ja 13,6 kuud. Standardrežiimi toksilisus oli oluliselt suurem: 3-4 astme neutropeenia 45% versus 18%, 3. astme neuropaatia 29% versus 11%, alopeetsia 79% versus 46%.

Kern J. et al. (2000) kasutas 31 patsiendil iganädalaseid paklitakseeli süste 80 mg / m 2 1-tunnise infusioonina. Üldine efektiivsus oli 55%, stabiliseerumine saavutati veel 20%.

Pariisis 2003. aastal toimunud 14. rahvusvahelisel vähivastase teraapia kongressil [32] rõhutati, et paklitakseel on iganädalase manustamise režiimis ülekaalukalt kõige aktiivsem ravim teise rea monokemoteraapia jaoks plaatinakindlatel patsientidel (üldine efektiivsus - 33–47%). oluliselt parem kui gemtsitabiin (19%), suukaudne etoposiid (27%), liposomaalne doksorubitsiin (10%) ja topotekaan (10%).

Riikliku ülikooli vene onkoloogiakeskuses N.N. Blokhin RAMS, GUNi onkoloogia uurimisinstituut. prof. N.N. Petrov Venemaa Föderatsiooni tervishoiuministeeriumist ja MNPC Sverdlovski piirkondlikust onkoloogilisest dispanserist "Onkoloogia" paklitakseeli kliiniline uuring, mille on valmistanud Dr. Reddy's Laboratories Ltd. nimega Mitotax®. Struktuurilt on see identne vähivastase toimega paklitakseeliga ja sarnase toimega. Ravim on saadaval mugavas pakendis pudelites 30 mg / 5 ml, 100 mg / 16,7 ml ja 250 mg / 41,7 ml. Koostis: toimeaine: paklitakseel, 1 ml kontsentraati sisaldab 6 mg toimeainet. Abiained: polüoksüül 35, kastoorõli, absoluutne alkohol. Esialgses analüüsis Mitotaxi kasutamise kohta munasarjavähiga patsientidel on kasvajavastase toime ja toksilisuse spekter täiesti sarnane paklitakseeliga, mis võimaldab ravimit kliinilises praktikas laialdaselt kasutada [1]..

Tähelepanuväärne on premedikatsiooni skeem, mida kasutatakse iganädalaste infusioonide jaoks. Enne esimest manustamist kasutatakse deksametasooni 8-10 mg, seejärel vähendatakse selle annust järk-järgult 8, 6 ja 4 mg-ni. Mõnel juhul, kui ülitundlikkusreaktsioone ei täheldatud, tühistati deksametasoon isegi.

Kokkuvõtteks tuleb märkida, et paklitakseeli 175 mg / m 2 + karboplatiini AUC 5–7 (üks kord iga 3 nädala järel, kokku 6 tsüklit) kombinatsioon on munasarjavähi kemoteraapia esimese liini ja paklitakseeli iganädalane režiim täna on see kõige aktiivsem ravim II liini monoteraapiana, mis on resistentne plaatina derivaatide suhtes. Paklitakseeli lisamine II rea kombinatsiooni munasarjavähi progresseerumisel peaks olema kohustuslik nii plaatina suhtes tundlikel kui ka plaatina suhtes resistentsetel patsientidel. Dr Reddy's Laboratories Ltd. toodetud ravimi Mitotax® (paklitakseel) kasutamine võimaldab muuta ravi majanduslikult taskukohaseks, kahjustamata selle kvaliteeti.

1. Blumenberg A.G. Paklitakseel ja selle uued võimalused munasarjavähiga patsientide ravimisel. // Rus. Kallis. Zh., 2003, 11. kd, nr 11, lk 648–651.

2. Manzyuk L.V. Taksooli annused ja režiimid. // NI Perevodchikova (toim) Taxol kliinilises praktikas. - Moskva: "Polina". - 2001. - Lk 25–54.

3. Anderson H., Boman K., Ridderhein N. jt. Eelmise plaatinaraviga ravitud munasarjavähiga patsientidele manustati üks kord päevas paklitakseeli (P) randomiseeritud uuringu ajakohastatud analüüsi iga nädal 3 nädala tagant. // Proc. ASCO. - 2000. - 19. - 380a, abs. 1505.

4. Arbuck S.G., Canetta R., Onetto N., Christian M.S. Paklitakseeli (Taxol) väljatöötamise praegused annuse ja ajakava probleemid. // Semin. Oncol. - 1993. - V. 20 (lisad 3). - lk.31–39.

5. Bolis G., Parazzini F., Scarfone G. jt. // Ginecol. Oncol., 1999, 72: 60–64.

6. Bolis G., Scarfone G., Sciatta C. jt. Topotekaani, karboplatiini (C) ja paklitakseeli kui faasiravi II faasi uuring suboptimaalse propageeritud epiteeli munasarjavähi korral (AEOC). Proc. ASCO, 2000, abs. 1543.

7. Colombo N. jt. Paklitakseeli ja karboplatiini randomiseeritud uuring vs karboplatiini või CAPi kontrollrühm: uuringu rahvusvaheline munasarjade neoplasmi Stady (ICON 3). // Proc. ASCO. - 2000; 19: 379a (abs. 1500).

8. DuBoi A., Richter B., Warm M. jt. Tsisplatiin / paklitakseel vs karboplatiin / paklitakseel munasarjavähi esimese rea ravimina. // Proc. ASCO 1998; 17, 1395 (abs.).

9. DuBoi A., Weber B., Pfaisterer J. et al. Epirubitsiin / paklitakseel / karboplatiin vs karboplatiin / paklitakseel munasarjavähi esimese rea ravis FIGO IIb - IV staadiumis. Rühmadevaheline III faasi uuring. // Proc. ASCO, 2001; 20: 805 (abs.).

10. Einzig A. I., Wiernik P., Sasloff J. jt. Taksooli II faas kaugelearenenud munasarjavähiga patsientidel. // Proc. Olen. Assoc. Cancer Res. - 1990. - 31. - 1114.

11. Eisenhauer E. A., ter Bokkel Huinink W. jt. Paklitakseeli Euroopa - Kanada randomiseeritud uuring relapseerunud munasarjavähi korral: suurtes annustes versus väikestes annustes ja pika või lühikese infusiooni korral. // J.Clin. Onkol. - 1994. - V. 12. - Lk 2654–2666.

12. Engelholn S., Hovarth G. jt. Revers - kavandatakse suukaudse topotekaani, paklitakseeli ja karboplatiini manustamine esmase soodustatud OC korral: I faasi annuse juhuslik uuring. // 25 ESMO kongress 13. – 17. 2000, Ann. Oncol., 11 (lisa 4): 81 (abs. 361o).

13. Gonzales Martin A. A., Calvo E., Bover I. jt. Karboplatiini (C) ja paklitakseeli - karboplatiini (PC) randomiseeritud II faasi uuring plaatina suhtes tundlikus (PS) korduvas munasarja kartsinoomis (AOC) koos elukvaliteedi hindamisega (QOL): GEICO uuring (Hispaania rühm munasarja kartsinoomi uurimiseks) Proc ASCO 2003, 22: 451, abs. 1812.

14. Harries M., Moss C., Perren T. jt. Karboplatiin, millele järgneb järjestikune iganädalane paklitakseel ja gemtsitabiin munasarjavähiga naiste esmavaliku ravina. Proc. ASCO, 2003, 22: 450, abs. 1808.

15. Herben V.M., Panday V.R. jt. I faasi farmakoloogiline uuring paklitakseeli, tsisplatiini ja topotekaani manustamise kohta intravenoosselt iga 21 päeva järel esimese astme ravina kaugelearenenud OC-ga patsientidel. // J. Clin. Oncol., 1999, 17 (3) 1 CM-RT) ja IV munasarjavähk (OC). // Proc. ASCO. –2003; 22: 450 (abs. 1807).

38. Stuart G., Bertelsen K., Mangioni C. jt. Uuendatud analüüs näitab tsisplatiin-paklitakseeli kui märkimisväärselt paranenud üldist elulemust (OS) kaugelearenenud munasarjavähi esmavaliku ravina: EORTC - GCCG, NOCOVA, NC 1C CTG ja Šotimaa rühmadevahelise uuringu küpsed tulemused. // Proc. ASCO. 1998. 17: 361a. - abs. 1394.

39. Ten Bokkel Huinink W., Gore M., Carmichael C. jt. Topotekaan versus paklitakseel korduva epiteelse munasarjavähi raviks. // J.Clin. Onkol. - 1997. - V. 15. - Lk 2183–93.

40. Thigpen T., Blessing J., Ball H. jt. II faasi taksooli kui munasarja kartsinoomi teise rea ravi: günekoloogilise onkoloogia rühma staadion. // Proc. ASCO. - 1990. - 9. - 604.

41. Trope C., Hogberg T., Kaern J. jt. Paklitakseeli (Taxol) monoteraapiaga II faasi uuringu pikaajalised tulemused platinumiga ravitud patsientidel, kellel oli advancadi munasarjavähk: Põhjamaade kogemus. // Ann. Oncol. - 1998. - V. 9. - Lk 1301–1307.

Munasarjavähk (ülevaade, 2000)

Allikas: S.A.Tyulandin, ASCO 2000: "Munasarjavähk".

Munasarjavähk on naiste suguelundite kasvajate seas endiselt peamine surmapõhjus. Enam kui kahel kolmandikul diagnoosimise hetkest patsientidest on laialt levinud protsess, mis nõuab tsütoreduktiivset kirurgiat ja keemiaravi. Hiljutised uuringud on näidanud, et tsisplatiini ja paklitakseeli kombinatsioon on parem kui varem käsitletud tsisplatiin-tsüklofosfamiidi kombinatsioon, suurendades objektiivse toime sagedust (64% -lt 77% -le), progresseerumiseni kulunud aja mediaani (13 ja 18 kuud) ning üldist elulemust (24). ja 38 kuud) [1]. Seejärel näidati, et tsisplatiini asendamine karboplatiiniga kombinatsioonis paklitakseeliga, säilitades kõrge kasvajavastase aktiivsuse, vähendab oluliselt ravi toksilisust [2]. Samal ajal, hoolimata uute tõhusate raviskeemide kasutuselevõtust esimeses reas, areneb enam kui 75% munasarjavähiga patsientidest varem või hiljem haiguse progresseerumiseni, mis viib surmani. Seetõttu on keemiaravi esimese liini efektiivsuse suurendamine endiselt asjakohane..

Kasvaja kasv sõltub gonadotroopsetest hormoonidest. Eksperimentaalsed ja kliinilised uuringud näitavad, et LH ja FSH sekretsiooni pärssimine GnRH analoogide poolt pärsib munasarjavähi kasvu.

N. Parmar jt. teatasid, et pikaajaline ravi pikaajalise triptoreliini vormiga võib saavutada objektiivse paranemise ja osalise remissiooni umbes 30% -l munasarjavähiga patsientidest 3.-4. Kuna triptoreliin ei ole toksiline, on see ette nähtud, kui keemiaravi on talumatu või ebaõnnestunud..

Munasarjavähk: levinud haigus?

Ootamatud leiud esitasid dr W. Janni jt. [18], kes tsütoreduktiivse operatsiooni käigus tegi luuüdi biopsia 96 mesoskoopilise munasarjavähiga patsiendil (I-III staadium). Saadud biopsiaproovis määrati kasvajarakkude olemasolu, kasutades tsütokeratiini monoklonaalseid antikehi. Selgus, et 29-l (30%) 96-st patsiendist sisaldab luuüdi kasvajarakke. Kasvajarakkude sisaldus ei sõltunud kasvaja histoloogiast, astsiidi või jääkkasvaja olemasolust, metastaasidest lümfisõlmedesse, kuid seda täheldati sagedamini madala diferentseerumisastmega. Mikrometastaaside olemasolu luuüdis suurendas munasarjakasvaja surmaohtu 24 korda. See uuring lükkab ümber arvamuse, et munasarjavähk progresseerub valdavalt kõhuõõnes. Juba varases staadiumis tuvastatakse luuüdi kahjustusega protsessi levik. Võimalik, et mikrometaastaaside määramine luuüdis aitab hoolimata haiguse staadiumist määrata prognoosiliselt ebasoodsat intensiivset kemoteraapiat vajavate patsientide rühma..

Narkoteraapia

Optimaalse esimese rea leidmine.

Takso või mitte?
Esimene küsimus, millele tuleb vastata, on see, kas karboplatiini ja paklitakseeli kombinatsiooni võib pidada esimese rea jaoks optimaalseks. Selle kahtluse põhjuseks on ICON 3 uuringu tulemused, millest esimest korda teatati ASCO-s eelmisel aastal. Sel aastal esitas dr N. Colombo patsientide jälgimise tulemusi 29 kuu jooksul [3]. Selle uuringu kohaselt said enam kui 2000 patsienti kas standardset kemoteraapiat, mis sisaldas CAP-i (tsisplatiin 50 mg / m2, doksorubitsiin 500 mg / m2 ja tsüklofosfamiid 500 mg / m2 iga 3 nädala järel 6 ravikuuri) kombinatsiooni või karboplatiini monoteraapiat AUC 6 (iga 4 nädala järel). nädalal 6 kuuri) või karboplatiini AUC 6 ja paklitakseeli 175 mg / m 2 kombinatsioon 3 tundi (iga 3 nädala tagant 6 kuuri). Iga uuringus osaleja otsustas enne alustamist, mida ta kasutab tavalise keemiaravina (SAR või karboplatiin). Uuringu tulemused näitasid standardse kemoteraapia ning paklitakseeli ja karboplatiini kombinatsiooni võrdset efektiivsust (vt tabel 1).

Tabel 1.
IKON 3: pikaajalise ravi tulemused.

Paklitakseeli ja karboplatiini kombinatsioonil ei leitud eelist, sõltuvalt patsientide vanusest, FIGO staadiumist ja kasvajaprotsessi ulatusest, histoloogiast ja kasvaja diferentseerumise astmest. 3-aastased ellujäämistulemused esitatakse järgmisel ASCO koosolekul ja need võimaldavad teha lõplikke järeldusi. Kuid juba täna on selge, et tavapärane kemoteraapia kogenud kemoterapeutide käes võimaldab saavutada suurepäraseid ravitulemusi, mis ei jää alla kaasaegsete ja kallite kombinatsioonide kasutamise tulemustele..

Küsimus, kui majanduslikult otstarbekas on paklitakseeli kasutamine esimese rea kombinatsioonides, oli dr H. Walkeri jt töö. [4]. Ta hindas OV10 protokolli kaasatud patsientide ravikulusid, mille kohaselt üks rühm sai tsisplatiini ja tsüklofosfamiidi ning teine ​​tsisplatiini ja paklitakseeli [5]. OV10 tulemused näitasid tsisplatiini ja paklitakseeli kombinatsiooni kasulikkust, mis näitas 11-kuulist kasu patsiendi üldises elulemuses võrreldes tsisplatiini ja tsüklofosfamiidi kombinatsiooniga (vt tabel 2)..

tabel 2.
OV10 protokolli kantud patsientide ravikulud.

Ühe aasta päästetud elu maksumus oli 13135 USD, mis on oluliselt madalam aktsepteeritud efektiivsuse künnisest 50 000 USD (nii palju maksab kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel dialüüsi läbiviimisel säästetud elu aasta). Tsisplatiini ja paklitakseeliga patsientide ravimise kõrge hinna peamine põhjus on paklitakseeli maksumus. Kui paklitakseeli maksumust vähendatakse 50%, on ühe aasta päästetud elu hind väiksem kui 8000 USD.

Kahe uuringu käigus lahvatanud arutelus öeldi, et vaatamata suurele patsientide arvule ja ICON 3 kõrgele metoodilisele tasemele on selle uuringu tulemused vastuolus terve rida uuringuid, mida viisid läbi erinevad rühmad ja eri riigid, mis näitasid paklitakseeli sisaldavate kombinatsioonide eeliseid. Arvestades seda ja paklitakseeli sisaldavatele kombinatsioonidele ülemineku majanduslikku otstarbekust, usuvad USA eksperdid, et karboplatiin ja paklitakseel jäävad esimese rea kemoteraapia režiimiks. Tundub, et mõnedel Euroopa teadlastel on täiesti vastupidine arvamus..

Esimesed rida uued ravimid.
Oksaliplatiin on plaatina derivaatide uue põlvkonna esindaja, mis on varem tõestatud kaugelearenenud vähiga patsientide ravis. Uuringus, mille esitasid dr J. L. Misset jt. [6], tsisplatiini (100 mg / m2) ja tsüklofosfamiidi (1000 mg / m2) kombinatsiooni või oksaliplatiini (130 mg / m2) ja tsüklofosfamiidi (1000 mg / m2) kombinatsiooni kasutati keemiaravi esimese liinina 177 kaugelearenenud munasarjavähiga patsiendil. m 2) iga 3 nädala tagant 6 kursust. Uurimistulemused on toodud tabelis 3.

Tabel 3.
Tsisplatiini-tsüklofosfamiidi ja oksaliplatiin-tsüklofosfamiidi kombinatsioonide võrdlus munasarjavähiga patsientidel.

Vaatamata oksaliplatiini ja tsisplatiini määramisele näiliselt olulise eluea pikenemisele ei ole see erinevus statistiliselt oluline. Oksaliplatiini ja tsüklofosfamiidi kombinatsioon on paremini talutav, vähendades iiveldust ja oksendamist, neutropeeniat, aneemiat ja neerutoksilisust. Autorid järeldavad, et oksaliplatiini ja tsüklofosfamiidi kombinatsioon ei ole efektiivsusega võrreldes madalam ja sellel on toksilisuse eelised võrreldes tsisplatiini ja tsüklofosfamiidi standardkombinatsiooniga. Oksaliplatiini on vaja täiendavalt uurida munasarjavähiga patsientidel.

Tsisplatiini ja topotekaani infusioonide kombinatsioon munasarjavähiga patsientide keemiaravi esimese reana näitab kõrget efektiivsust (93% objektiivsest toimest, 46% neist täielik) ja toksilisust (72% 3.-4. Astme neutropeeniast, 37% patsientidest ei suutnud kavandatud ravi lõpule viia) [] 7]. Topotekaani rolli esimese rea kombinatsioonides tuleks edasi uurida.

Kahes uuringus esitati plaatina derivaatide ja dotsetakseeli efektiivsust esimese rea kemoteraapiana munasarjavähiga patsientidel.

Tabel 4.
Dotsetakseeli ja tsisplatiini kombinatsioon esimese valiku kemoteraapiana munasarjavähiga patsientidel.

Plaatina derivaatide ja dotsetakseeli kombinatsioonid on väga tugevad ja mõõdukalt toksilised. Paklitakseeli asendamine dotsetakseeliga vähendab oluliselt kombinatsiooni neurotoksilisust. Saadud andmed näitavad vajadust võrrelda paklitakseeli ja dotsetakseeli efektiivsust kombinatsioonis plaatina derivaatidega munasarjavähi korral. Euroopa, Kanada ja Ameerika Ühendriikide 70 keskuses toimuva SCOTROC-uuringu eesmärk on sellele küsimusele vastata 1079 patsiendi ravimisel. Esialgseid tulemusi oodatakse 2001. aasta mais.

Duubel või kolmik?
Kas on võimalik parandada plaatina derivaatide ja paklitakseeli kombinatsiooni efektiivsust kolmanda ravimi lisamisega? "Kolmandaks jääte?" Kandidaadid olid epirubitsiin, liposomaalne doksorubitsiin ja topotekaan [10-12]. Kahjuks osutusid kõik uuritud kolmikud hematoloogiliselt väga mürgisteks, mis viis enamiku patsientide ravikuuride annuste vähenemiseni ja kursuste vaheliste intervallide suurenemiseni. Praegu Saksamaal käimasolevas uuringus võrreldakse karboplatiini ja paklitakseeli kombinatsiooni karboplatiini-paklitakseeli-epirubitsiini kombinatsiooniga. Kolmekomponendiliste kombinatsioonide tulevik sõltub suuresti selle uuringu tulemustest..

Teine rida.

Haiguse progresseerumisega esimese rea kemoteraapia taustal (primaarne resistentne kasvaja) on halvim prognoos ja madalaim võimalus kliinilise efekti saavutamiseks teise kemoteraapia liiniga. Patsientidel, kes on saavutanud keemiaravi esimese liini ajal objektiivse efekti, sõltub teise rea ravimite prognoos ja valik "valguse" (see tähendab ravi lõpu ja haiguse progresseerumise vahelist intervalli) kestusest. Kui "kerge" intervalli kestus on üle 6 kuu (tundlik kasvaja), on patsiendil plaatina derivaate ja uut vähivastast ravimit sisaldava kombinatsiooni kasutamisel suur tõenäosus saavutada kliiniline kasvaja taandareng. Kui "kerge" intervall kestab vähem kui 6 kuud (sekundaarselt resistentne kasvaja, eriti plaatina derivaatide suhtes), kasutatakse teise rea kemoteraapiana uut ravimit. Milline ravim on teise rea kemoteraapiana kõige tõhusam?

Kuni viimase ajani oli paklitakseel kõige populaarsem teise rea ravim. Dr H. Andersoni jt läbi viidud uuringu eesmärk. [13] pidi määrama paklitakseeli optimaalse manustamisrežiimi: 3 nädalat annuses 200 mg / m2 või nädalas annuses 67 mg / m2. Uuring hõlmas 208 patsienti ja selle tulemused on esitatud tabelis 5..

Tabel 5.
Paklitakseeli raviskeemi tähtsus teise rea kemoteraapias.

Sama efektiivne oli iganädalane raviskeem vähem toksiline (neutropeenia, neurotoksilisus, artralgia).

Liposomaalne doksorubitsiin või topotekaan on kaks teist kandidaati teise rea keemiaraviks. Randomiseeritud uuringus uuriti nende efektiivsust teise rea kemoteraapia läbiviimisel 474 patsiendil [14]. Saadud tulemused näitavad kahe ravimi võrdset efektiivsust (vt tabel 6).

Tabel 6.
Liposomaalse doksorubitsiini ja topotekaani efektiivsus teise rea kemoteraapiana.

Topotekaani määramisel täheldati sagedamini 3-4-kraadist neutropeeniat, aneemiat ja trombotsütopeeniat, liposomaalse doksorubitsiini määramisel täheldati stomatiidi sageduse suurenemist..

Dr V. Torti jt. [15] esmatasandi kemoteraapia käigus määrati 234 sekundaarselt resistentse kasvajaga patsiendil kas paklitakseel või paklitakseel ja epirubitsiin. Objektiivne mõju (vastavalt 54% ja 52%), aeg progresseerumiseni (7,5 kuud ja 6,6 kuud) ja eeldatav eluiga (14 kuud ja 12 kuud) olid mõlemas rühmas ühesugused. Epirubitsiini lisamine paklitakseelile suurendas toksilisust, kuid ei andnud kasu teise rea ravi efektiivsusest..

Dr A. Webb jt. [16] esitas ECF-i kombinatsiooni (tsisplatiin 60 mg / m 2 ja epirubitsiin 60 mg / m 2 1 päev iga 3 nädala järel, 5-fluorouratsiili pidev infusioon päevases annuses 200 mg / m 2) kasutamise tulemused 28 patsiendi ravis, kes olid varem saanud tsisplatiini. ja paklitakseel. Kombinatsioon oli efektiivne nii plaatina suhtes resistentsetel patsientidel (4/11 36%) kui ka paklitakseeli suhtes resistentsetel patsientidel (7/15 47%). Tavapäraste ja odavate ravimite kombinatsioon on esimeses reas väga tõhus. Pikaajalise 5-fluorouratsiili infusiooni ebamugavustest saab kõrvale hoida suukaudsete fluoropürimidiinide, eriti kapetsitabiini manustamisega..

Toetav ravi.

Kas pärast esimest kemoteraapiat on interferooni säilitusravi tõttu võimalik objektiivse toimega patsientidel "valguse" intervalli pikendada? Dr G. Halli jt uuringus [17] Pärast esimese valiku kemoteraapia lõppu objektiivse toimega IC-IV staadiumi munasarjavähiga munasarjavähiga 300 patsienti randomiseeriti vaatlusrühma (151 patsienti) või rühma, kes said interferooni annuses 4,5 miljonit ühikut. n / a 3 korda nädalas progresseerumise, toksilisuse või patsiendi ebaõnnestumise tunnuste Keskmise jälgimisperioodiga 26 kuud oli keskmine aeg progresseerumiseni 11 kuud. interferooni rühmas ja 10,8 kuud. vaatlusrühmas (lk = 0,62), keskmine eluiga 27 ja 31 kuud. vastavalt (lk = 0,56). Autorid järeldavad, et interferooni tugi ei mõjuta munasarjavähiga patsientide remissiooni kestust ega elu..

Munasarjavähk: levinud haigus?

Ootamatud leiud esitasid dr W. Janni jt. [18], kes tsütoreduktiivse operatsiooni käigus tegi luuüdi biopsia 96 mesoskoopilise munasarjavähiga patsiendil (I-III staadium). Saadud biopsiaproovis määrati kasvajarakkude olemasolu, kasutades tsütokeratiini monoklonaalseid antikehi. Selgus, et 29-l (30%) 96-st patsiendist sisaldab luuüdi kasvajarakke. Kasvajarakkude sisaldus ei sõltunud kasvaja histoloogiast, astsiidi või jääkkasvaja olemasolust, metastaasidest lümfisõlmedesse, kuid seda täheldati sagedamini madala diferentseerumisastmega. Mikrometastaaside olemasolu luuüdis suurendas munasarjakasvaja surmaohtu 24 korda. See uuring lükkab ümber arvamuse, et munasarjavähk progresseerub valdavalt kõhuõõnes. Juba varases staadiumis tuvastatakse luuüdi kahjustusega protsessi levik. Võimalik, et mikrometaastaaside määramine luuüdis aitab hoolimata haiguse staadiumist määrata prognoosiliselt ebasoodsat intensiivset kemoteraapiat vajavate patsientide rühma..

1. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF jt. Tsüklofosfamiid ja tsisplatiin III ja IV staadiumi munasarjavähiga patsientidel võrreldes paklitakseeli ja tsisplatiiniga. N Engl J Med. 1996; 334: 1-6.

2. Ozols, RF, Bundy BN, Fowler J jt. Tsisplatiini / paklitakseeli randomiseeritud III faasi uuring karboplatiini / paklitakseeli suhtes optimaalse III astme epiteeli munasarjavähi korral: günekoloogilise onkoloogia rühma uuring (GOG 158). In: Ameerika kliinilise onkoloogia seltsi 35. aastakoosoleku programm ja kokkuvõtted; 15. – 18. Mai 1999; Atlanta, Georgia. Kokkuvõte 1373.

3. Colombo N. Paklitakseeli ja karboplatiini randomiseeritud uuring võrreldes karboplatiini või CAP-i kontrollrühmaga (tsüklofosfamiid, doksorubitsiin ja tsisplatiin): kolmas rahvusvaheline munasarjade neoplasmi uuring (ICON3). In: Ameerika kliinilise onkoloogia seltsi 36. aastakoosoleku programm ja kokkuvõtted; 20. – 23. Mai 2000; New Orleans, Louisiana. Kokkuvõte 1500.

4. Walker H, Stuart G, Bacon M jt. Paklitakseeli-tsisplatiini ja tsüklofasfamiid-tsisplatiini võrdlev kulutõhusus kaugelearenenud epiteelse munasarjavähiga naistel: randomiseeritud uuringu tulemused. In: Ameerika kliinilise onkoloogia seltsi 36. aastakoosoleku programm ja kokkuvõtted; 20. – 23. Mai 2000; New Orleans, Louisiana. Kokkuvõte 1501.

5. Piccart MJ, Bertelsen K, James K jt. Tsisplatiin-paklitakseeli ja tsisplatiin-tsüklofosfamiidi rühmitatud rühmatevaheline uuring kaugelearenenud epiteelse munasarjavähiga naistel: kolmeaastased tulemused. J Natl Cancer Inst. 2000; 92: 699-708.

6. Misset JL, Vennin P, Chollet P jt. Oksaliplatiini pluss tsüklofosfamiidi ja tsisplatiini pluss tsüklofosfamiidi multitsentriline faasi ii / iii uuring kaugelearenenud kemonaivse munasarjavähiga patsientidel: lõpptulemused. In: Ameerika kliinilise onkoloogia seltsi 36. aastakoosoleku programm ja kokkuvõtted; 20. – 23. Mai 2000; New Orleans, Louisiana. Kokkuvõte 1502.

7. Speyer J, Hochster H, Wadler S jt. Efektiivne munasarjavähi ravi tsisplatiini ja eelnevalt kindlaksmääratud topotekaani infusiooniga: uuring NYGOG / ECOG. In: Ameerika kliinilise onkoloogia seltsi 36. aastakoosoleku programm ja kokkuvõtted; 20. – 23. Mai 2000; New Orleans, Louisiana. Kokkuvõte 1503.

8. Gorbounova V, Khokhlova S, Orel N jt. Dotsetakseel ja tsisplatiin esmase kemoteraapiana kaugelearenenud munasarjavähiga patsientidel. Ameerika kliinilise onkoloogia seltsi 36. aastakoosoleku programm ja kokkuvõtted; 20. – 23. Mai 2000; New Orleans, Louisiana. Kokkuvõte 1536.

9. Kennedy AW, Markman M, Webster KD jt. Munasarja- ja munajuhavähi ning primaarse peritoneaalse kartsinoomi kombineeritud kemoteraapia karboplatiini ja dotsetakseeliga. Ameerika kliinilise onkoloogia seltsi 36. aastakoosoleku programm ja kokkuvõtted; 20. – 23. Mai 2000; New Orleans, Louisiana. Kokkuvõte 1563.

10. Webb A, A'Hern R, Everard M jt. Epirubitsiini, tsisplatiini, veninud venoosse infusiooni (PVI) 5-flourouratsiili (ECF) kõrge aktiivsus plaatina ja taksaanide järel ägenenud epiteeli munasarjavähis (EOC). Ameerika kliinilise onkoloogia seltsi 36. aastakoosoleku programm ja kokkuvõtted; 20. – 23. Mai 2000; New Orleans, Louisiana. Kokkuvõte 1566.

11. Rose PG, Greer BE, Markman M jt. Paklitakseeli, karboplatiini ja liposomaalse doksurubitsiini I faasi uuring munasarja-, kõhukelme- ja munajuhavähis: günekoloogilise onkoloogia rühma uuring. Ameerika kliinilise onkoloogia seltsi 36. aastakoosoleku programm ja kokkuvõtted; 20. – 23. Mai 2000; New Orleans, Louisiana. Kokkuvõte 1531.

12. Bolis G, Scarfone G, Sciatta C jt. Topotekaani (T), karboplatiini (C) ja paklitakseeli (P) II faasi uuring suboptimaalse kaugelearenenud epiteeli munasarjavähi (AEOC) eesliiniravina. Ameerika kliinilise onkoloogia seltsi 36. aastakoosoleku programm ja kokkuvõtted; 20. – 23. Mai 2000; New Orleans, Louisiana. Kokkuvõte 1543.

13. Anderson H, Boman K, Ridderheim M jt. Eelmise plaatinaraviga ravitud munasarjavähiga patsientidele manustati üks kord päevas paklitakseeli randomiseeritud uuringu ajakohastatud analüüsi nädalas vs iga 3 nädala tagant. In: Ameerika kliinilise onkoloogia seltsi 36. aastakoosoleku programm ja kokkuvõtted; 20. – 23. Mai 2000; New Orleans, Louisiana. Kokkuvõte 1505.

14. Gordon AN, Fleagle JT, Guthrie D jt. III faasi randomiseeritud uuringu doksil / caelyx ja topotekaan vaheanalüüs retsidiivse munasarjavähiga patsientide ravis. In: Ameerika kliinilise onkoloogia seltsi 36. aastakoosoleku programm ja kokkuvõtted; 20. – 23. Mai 2000; New Orleans, Louisiana. Kokkuvõte 1504.

15. Torri V, Floriana I, Tinazzi A jt. Randomiseeritud uuring, milles võrreldi paklitakseeli ja doksorubitsiini ja paklitakseeli teise ravina kaugelearenenud munasarjavähiga patsientidel, kes olid varases progresseerumises pärast plaatinapõhist kemoteraapiat. In: Ameerika kliinilise onkoloogia seltsi 36. aastakoosoleku programm ja kokkuvõtted; 20. – 23. Mai 2000; New Orleans, Louisiana. Kokkuvõte 1506.

16. Webb A, A'Hern R, Everard M jt. Epirubitsiini, tsisplatiini, veninud venoosse infusiooni (PVI) 5-flourouratsiili (ECF) kõrge aktiivsus plaatina ja taksaanide järel ägenenud epiteeli munasarjavähis (EOC). Ameerika kliinilise onkoloogia seltsi 36. aastakoosoleku programm ja kokkuvõtted; 20. – 23. Mai 2000; New Orleans, Louisiana. Kokkuvõte 1566.

17. Hall G, Coleman R, Stead M jt. Säilitusravi interferooniga kaugelearenenud munasarjavähi korral. Ameerika kliinilise onkoloogia seltsi 36. aastakoosoleku programm ja kokkuvõtted; 20. – 23. Mai 2000; New Orleans, Louisiana. Kokkuvõte 1529.

18. Janni WJ, Hepp F, Kentenich C jt. Levinud kasvajarakkude prognoosiline tähtsus esmase diagnoositud munasarjavähiga patsientide luuüdis. Ameerika kliinilise onkoloogia seltsi 36. aastakoosoleku programm ja kokkuvõtted; 20. – 23. Mai 2000; New Orleans, Louisiana. Kokkuvõte 1517.